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  ADC药物安全性优化策略 近年来，抗体偶联药物（ADC）的结构设计与临床应用取得巨大进展，改写了实体瘤诊疗策略。基于ADC的设计原理，细胞毒药物与肿瘤特异性抗体共价结合可以实现“魔法子弹”的精准打击作用，极大降低了传统化疗的不良反应。然而ADC的使用过程中仍存在脱靶毒性、靶标毒性和难以预知的不良反应。2023年6月，《Nature Reviews Clinical Oncology》在线发表综述，详析了实体瘤患者使用ADC药物时的不良反应优化策略，现整理如下，以飨读者。 01 ADC不良反应概述 近年来ADC药物蓬勃发展，其跨瘤种治疗的特点为实体瘤治疗带来了巨大进步。目前FDA已经批准了Sacituzumab govitecan (SG)、Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）、Trastuzumab emtansine（T-DM1）、Mirvetuximab soravtansine（MS）、Tisotumab Vedotin（TV）、Enfortumab Vedotin（EV）六种实体瘤ADC药物。此类ADC主要不良反应包括不同程度的疲劳、脱发、骨髓抑制、胃肠道紊乱等，往往与ADC的稳定性和细胞毒载荷的构成密切相关。 已获批ADC的结构及主要不良反应 从分子设计而言，目前所批准的ADC药物均可视为“靶向化疗”药物。尽管不同ADC之间差异巨大，但均具有针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体、细胞毒载荷和连接子三部分，主要机制均是通过单克隆抗体与肿瘤细胞靶点精准结合，高效传递细胞毒药物。在该设计理念下，ADC药物细胞毒载荷部分的细胞毒作用和抗体部分的抗体依赖性细胞毒效应（ADCC）均得以保留，并在针对实体瘤的疗效及安全性上均有所体现。 ADC不良反应的决定因素 在细胞毒载荷结构方面，相同细胞毒载荷的不同ADC药物往往呈现出类似的不良反应谱，如含微管蛋白抑制剂DM1的ADC往往会造成肝毒性、血小板减少；含拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd、SN-38等的ADC则往往会导致脱发、腹泻和中性粒细胞减少。因细胞毒载荷造成的不良反应主要以 脱靶的肿瘤外细胞毒作用和在靶的肿瘤外细胞毒作用 两种机制，临床多以前者为主，往往是因为ADC在循环系统中过早解离所致。正常人体细胞对细胞毒载荷暴露的耐受程度决定了患者对ADC的耐受情况，因此对细胞毒载荷的选择是ADC设计的关键所...

  先导化合物的确定，绝不是简单的"筛活性"！ 先导化合物，作为新药研发的焦点和源头，是药企争取市场份额、扩大利润的重要来源，更是各大药企长久发展的持续动力。每一个成功上市的药物，按照传统模式，在筛选先导化合物的开发阶段平均须投入至少2.6亿美元的成本，如此高额的前期投入，就要求科研人员拥有发现及优化先导化合物的能力，从而迈好万里长征的第一步。良好的生物活性，往往是先导化合物发现的第一要素，然而，真正将一个化合物确定为先导化合物，决不能仅仅依赖其是否具有较强的活性，科研人员还需依靠多学科的知识、多角度的审视来考察其是否具有成药的潜力，从而摸索出一个能够生产出多个药物的强大来源。   1、 什么是先导化合物？ 所谓先导化合物(Lead Compounds)，是指具有独特结构的有一定活性或潜在活性的化合物，一般具有新颖的化学结构，是现代新药研究的出发点。它可能因为活性小、选择性不高、药代动力学性质不好或毒性较大等缺点，不能直接作为新药来开发，但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。先导化合物通常有以下公认特征：纯净单一的化合物、具有类药性、药理活性的可重复性、有量效关系、活性是通过特定的机理起作用的、化学上有可操作性、有进行化学修饰的空间以及类似物有合理的构效关系等。   2、 如何获得先导化合物？   广泛筛选和意外发现 广泛筛选是获得先导化合物的传统方法，是在众多研究基础上获得生物活性物质的过程，早期的新药寻找和先导化合物的获得都是以这种方法进行的。起初，筛选主要是从天然药用植物中提炼有效成分(如青蒿素、紫杉醇)，后来，随着化学工业尤其是染料化学的发展、化学方法的日益进步和医疗需求的不断提高，促使人们把许多化学工业品，尤其是染料中间体进行大规模广泛的药理筛选，结果发现了大批有医疗价值的化学药品。同时，意外发现也是获得先导化合物和药物的方法之一，有许多先导化合物和药物都是通过这种方法发现的，如抗菌药青霉素、抗肿瘤药顺铂和西地那非等就是在偶然的机会获得的，人们随后对其进行构效研究，又开发出一系列的新药。 合理药物设计 所谓合理药物设计，就是基于结构的药物设计，它应用受体结构的有关知识，来指导和辅助药物分子的设计，从而引导药物设计走向合理化，其起点是体内的分子靶标，而非药物。此处所说的“受体”...

  来自大自然的先导化合物 大自然是药物发现的宝库。先导化合物的天然产物来源主要有以下四种：  · 来自内源性配体和内源性底物  · 来自植物  · 来自动物 · 来自微生物 1 来自于内源性配体和内源性底物 人体内的内源性配体是药物发现过程中先导化合物的重要来源。第一个重磅药物西米替丁（cimetidine, Tagamet）就是以内源性配体组胺为起点发现的。同时，β受体阻滞剂的发现亦归功于内源性配体肾上腺素。 曲坦类药物是一类选择性5-羟色胺1B/1D受体激动剂，可以有效治疗偏头痛，代表性药物如舒马曲坦（sumatriptan, Imitrex,  2 ）。此类药物分子改造的起点就是内源性配体5-羟色胺（serotonin,  1 ）。[1] 图1：来自5-羟色胺和唾液酸的药物分子 神经氨酸酶（又称唾液酸酶）存在于所有类型的流感病毒中，且酶催化中心的氨基酸序列高度保守。它是流感病毒包膜上的一种蛋白酶，负责催化病毒唾液酸残基与宿主细胞表面糖蛋白之间糖苷键的水解，帮助成熟流感病毒离开宿主细胞感染新细胞。 唾液酸（Sialic acid, N-乙酰神经氨酸或者Neu5Ac, 3）是病毒复制过程中与神经氨酸酶结合的关键作用残基。 以唾液酸（ 3 ）为先导化合物最终发现了扎那米韦（zanamivir，Relenza， 4 ）。后来，以环己烯为母核结构发现了一种口服的流感病毒神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（oseltamivir，Tamiflu， 5 ）。再后来，BioCryst发现了另一种静脉注射的神经氨酸激酶抑制剂帕拉米韦（peramivir，Rapivab， 6 ）。[2] 内源性底物同样也是发现肾素和HIV蛋白酶抑制剂的重要先导化合物，其结构改造策略主要是结构截断和去肽化（de-peptizations）。此策略同样被用于丙型肝炎病毒（HCV）N3/N4A丝氨酸蛋白酶抑制剂的发现。先灵葆雅公司以内源性底物 7 作为先导化合物，通过一系列的结构截断和去肽化最终发现了可口服的HCV N3/N4A抑制剂boceprevir（Victrelis,  8 ）。[3] 图2：Boceprevir的来源及改造 2 来自于植物 古代的药典中收录了很多来源于植物的药物。实际上，大多数的中药（traditional Chin...

  先导化合物的发现 新药研发是一个高投入、高成本、高风险、高收益、长周期的活动。在发达国家，开发一个新药往往需要投入数亿美元。国内虽以仿制药研发为主，但所需花费也在百万至千万级别。新药研发大致可以分为在研究阶段确定候选药物，以及在开发阶段进行候选药物的临床前和临床研究两个阶段。 候选药物的研究阶段包括四个重要环节：靶标确定、建立模型、发现先导化合物以及优化先导化合物。本文将主要介绍发现先导化合物的经典案例和常规策略，为读者开阔思路。 基于天然产物活性成分发现先导化合物 在药物研究的初期，天然产物是治疗疾病最主要的手段。我国中医文化源远流长，民间偏方口口相传，为新药研究提供基础。从天然产物中提取分离得到的活性成分，有些甚至无需修饰即可直接作为药物应用于临床，如万古霉素、奎宁、利血平等。而紫杉醇、长春碱等活性成分，作为先导化合物，经过成药性优化后，顺利被应用于临床。 靛玉红的发现是一个通过从中药复方中拆解单味药，最终提取活性成分的成功案例。 中国医学科学院在研究白血病的过程中，通过“泻肝经实火”的治则，采用当归芦荟丸治疗性粒细胞性白血病。在22例病人中，4例完全缓解，5例部分缓解。当归芦荟丸由11味中药配伍组成，即当归、芦荟、龙胆草、木香、黄芩、黄柏、黄连、栀子、大黄、青黛、麝番。经研究发现，去掉麝香和黄连仍保持疗效，但若去掉麝香、芦荟、青黛三者则无效。通过中药药理作用的分析，研究者进一步将方剂拆分为由芦荟、大黄、胆草、木香组成的泻方，以及由黄芩、黄柏、栀子、当归、青黛组成的所谓非泻方。临床试用结果表明，泻方对慢性粒细胞白血病无效，且副作用严重，但非泻方有一定疗效。而青黛、芦荟两味药配伍的疗效颇佳。动物实验表明青黛能够提高白血病小鼠寿命，而芦荟无治疗效果，临床试验也得到了一致的结果。植物化学研究表明，青黛中靛蓝含量最高，实验治疗无效，但微量成分靛玉红则具有明显抗白血病作用。靛玉红虽是一个已知化合物，但在我国首次发现它具有抗癌作用。经过后期先导结构的优化，通过分子变换得到了水溶性和口服吸收更好的新药甲异靛，作为治疗慢性粒细胞白血病药物。 化合物库筛选发现先导化合物 在新药研究过程中，大量先导化合物是通过化合物活性筛选而获得的。随着筛选技术的不断发展，尤其是高通量筛选技术的不断成熟，大大增加了发现化合物概率。事实上，在国外几乎所有的大制药公司，高通量筛选技术已经成...